美國佛羅里達大學黑蒙

Ⅰ AAV腺病毒相關研究最新進展（2023年5月）

截至2022年11月22日，美國FDA宣布批准uniQure與CSL Behring合作研發的AAV基因療法Hemgenix上市，這是FDA批準的首款治療血友病B成人患者的基因療法，也是至今第六款上市的AAV基因療法。2022年底全球共有300餘款處於臨床研究階段的AAV基因治療葯物，14款處於臨床3期及以上階段，主要圍繞罕見病、血友病、眼科疾病等領域。

在2023年5月17日，烏普薩拉大學的研究人員在 Cancer Cell 期刊發表了一篇題為《Tailoring vascular phenotype through AAV therapy promotes anti-tumor immunity in glioma》的研究論文。該研究開發出一種方法幫助殺傷性T細胞到達腦腫瘤並對抗癌細胞。使用一種可特異性感染大腦血管的腺相關病毒載體，使它們表達一種名為LIGHT的因子，這改變了腫瘤血管功能，增加了將T細胞從血液輸送到腫瘤組織的能力。系統性AAV-LIGHT治療可誘導腫瘤相關的高內皮微靜脈和富含T細胞的三級淋巴樣結構，延長了抗PD-1單抗治療耐葯的膠質母細胞瘤小鼠模型的生存期，提示通過血管靶向表達LIGHT來改變血管表型，可以促進有效的抗腫瘤T細胞反應並延長膠質瘤的生存期。

在2023年3月8日，諾華與AAV載體開發公司Voyager Therapeutics宣布達成總額高達17.5億美元的合作，諾華將為Voyager提供預付款和里程碑付款，獲得CNS靶標的AAV衣殼使用授權。基於此合作，諾華將獲得Voyager專有的RNA驅動的TRACER衣殼發現計劃以及特定AAV衣殼的開發權益，旨在開發出突破血腦屏障、靶向中樞神經系統的新型AAV載體，治療大腦深處疾病。

在2023年1月12日，德州農工大學、佛羅里達大學和Solid Biosciences公司的研究人員在 Science Translational Medicine 期刊發表了一篇題為《Assessment of systemic AAV-microdystrophin gene therapy in the GRMD model of Duchenne muscular dystrophy》的研究論文。研究顯示，AAV遞送的微型Dystrophin基因能改善金毛尋回犬肌營養不良模型的症狀，且未出現嚴重不良事件。這表明通過AAV系統給葯Dystrophin蛋白可能是一種安全且能為DMD患者提供治療益處的基因療法。

在2023年5月9日，劉如謙團隊在 Nature Biotechnology 期刊發表了一篇題為《Efficient prime editing in mouse brain, liver and heart with al AAVs》的研究論文。該研究開發了一種優化的雙AAV遞送系統，實現了高效體內先導編輯，在小鼠大腦中實現高達42%的編輯效率，在肝臟中的編輯效率高達46%，將體內先導編輯的效率提高了約10倍，為遺傳疾病的研究和治療打開了大門。

在2023年5月15日，MIT-哈佛大學博德研究所官網發布新聞稿，介紹了其載體工程化實驗室如何通過結合機器學習方法解決基因治療的關鍵問題——遞送載體。這一研究成果已經上傳至預印本平台bioRXiv。科研團隊詳細描述了其開發的工程化多性狀AAV衣殼通用機器學習新方法——Fit4Function，預測成功率達到了89%，使預測AAV衣殼在多種物種中具有通用性成為可能。

在2023年4月7日，合成生物學巨頭Ginkgo宣布收購AAV載體開發公司StrideBio，此次收購將把StrideBio的AAV衣殼發現和工程平台STRIVE納入Ginkgo旗下。Ginkgo收購StrideBio旨在加強其在基因治療領域的能力。

在2023年2月10日，四川大學華西醫院魏於全院士、楊陽研究員、陸方教授等在 Signal Transction and Targeted Therapy 期刊發表了一篇題為《Dual-AAV split prime editor corrects the mutation and phenotype in mice with inherited retinal degeneration》的研究論文。該研究以斷裂蛋白質內含子和雙AAV載體為基礎，對先導編輯進行優化，並對先天性黑蒙症小鼠模型進行治療，精確且高效修復了小鼠視網膜細胞的致病基因突變，恢復了RPE65蛋白的表達，挽救了視網膜和視覺功能。

在2022年12月14日，Molecular Therapy期刊發表了一篇題為《Ectopic clotting factor VIII expression and misfolding in hepatocytes as a cause for hepatocellular carcinoma》的研究論文。研究首次表明，肝細胞中的錯誤折疊的蛋白質在肝癌發生中起著關鍵作用。肝細胞中異位凝血因子Ⅷ的表達和錯誤折疊是導致肝細胞癌的原因之一，提示血友病A型的基因治療可能會增加某些患者在多年治療後患肝癌的風險。

在2022年12月2日，香港中文大學馮波團隊在 Nature Communications 期刊發表了一篇題為《Low-dose AAV-CRISPR-mediated liver-specific knock-in restored hemostasis in neonatal hemophilia B mice with subtle antibody response》的研究論文。研究團隊系統研究了AAV-CRISPR介導的體內NHEJ基因敲入，實現了有效且更低和更安全劑量的AAV劑量，在成年和新生小鼠血友病B型模型中實現了有效的人源F9基因敲入，恢復了凝血因子Ⅸ的表達，從而恢復了血友病B型小鼠的凝血功能。

在2022年12月19日，FDA生物製品評估和研究中心主任Peter Marks博士表示，FDA批准了一款腺病毒基因療法用於治療膀胱癌。這一批准為醫療保健專業人員提供了一種創新的治療選擇，用於對卡介苗治療無反應的高風險非肌層浸潤性膀胱癌患者。Adstiladrin療法的安全性和有效性數據來自一項多中心臨床試驗，該試驗涉及157例高危卡介苗無反應NMIBC患者。總體而言，51%的患者在接受Adstiladrin治療後實現了完全緩解。