美国佛罗里达大学黑蒙

Ⅰ AAV腺病毒相关研究最新进展（2023年5月）

截至2022年11月22日，美国FDA宣布批准uniQure与CSL Behring合作研发的AAV基因疗法Hemgenix上市，这是FDA批准的首款治疗血友病B成人患者的基因疗法，也是至今第六款上市的AAV基因疗法。2022年底全球共有300余款处于临床研究阶段的AAV基因治疗药物，14款处于临床3期及以上阶段，主要围绕罕见病、血友病、眼科疾病等领域。

在2023年5月17日，乌普萨拉大学的研究人员在 Cancer Cell 期刊发表了一篇题为《Tailoring vascular phenotype through AAV therapy promotes anti-tumor immunity in glioma》的研究论文。该研究开发出一种方法帮助杀伤性T细胞到达脑肿瘤并对抗癌细胞。使用一种可特异性感染大脑血管的腺相关病毒载体，使它们表达一种名为LIGHT的因子，这改变了肿瘤血管功能，增加了将T细胞从血液输送到肿瘤组织的能力。系统性AAV-LIGHT治疗可诱导肿瘤相关的高内皮微静脉和富含T细胞的三级淋巴样结构，延长了抗PD-1单抗治疗耐药的胶质母细胞瘤小鼠模型的生存期，提示通过血管靶向表达LIGHT来改变血管表型，可以促进有效的抗肿瘤T细胞反应并延长胶质瘤的生存期。

在2023年3月8日，诺华与AAV载体开发公司Voyager Therapeutics宣布达成总额高达17.5亿美元的合作，诺华将为Voyager提供预付款和里程碑付款，获得CNS靶标的AAV衣壳使用授权。基于此合作，诺华将获得Voyager专有的RNA驱动的TRACER衣壳发现计划以及特定AAV衣壳的开发权益，旨在开发出突破血脑屏障、靶向中枢神经系统的新型AAV载体，治疗大脑深处疾病。

在2023年1月12日，德州农工大学、佛罗里达大学和Solid Biosciences公司的研究人员在 Science Translational Medicine 期刊发表了一篇题为《Assessment of systemic AAV-microdystrophin gene therapy in the GRMD model of Duchenne muscular dystrophy》的研究论文。研究显示，AAV递送的微型Dystrophin基因能改善金毛寻回犬肌营养不良模型的症状，且未出现严重不良事件。这表明通过AAV系统给药Dystrophin蛋白可能是一种安全且能为DMD患者提供治疗益处的基因疗法。

在2023年5月9日，刘如谦团队在 Nature Biotechnology 期刊发表了一篇题为《Efficient prime editing in mouse brain, liver and heart with al AAVs》的研究论文。该研究开发了一种优化的双AAV递送系统，实现了高效体内先导编辑，在小鼠大脑中实现高达42%的编辑效率，在肝脏中的编辑效率高达46%，将体内先导编辑的效率提高了约10倍，为遗传疾病的研究和治疗打开了大门。

在2023年5月15日，MIT-哈佛大学博德研究所官网发布新闻稿，介绍了其载体工程化实验室如何通过结合机器学习方法解决基因治疗的关键问题——递送载体。这一研究成果已经上传至预印本平台bioRXiv。科研团队详细描述了其开发的工程化多性状AAV衣壳通用机器学习新方法——Fit4Function，预测成功率达到了89%，使预测AAV衣壳在多种物种中具有通用性成为可能。

在2023年4月7日，合成生物学巨头Ginkgo宣布收购AAV载体开发公司StrideBio，此次收购将把StrideBio的AAV衣壳发现和工程平台STRIVE纳入Ginkgo旗下。Ginkgo收购StrideBio旨在加强其在基因治疗领域的能力。

在2023年2月10日，四川大学华西医院魏于全院士、杨阳研究员、陆方教授等在 Signal Transction and Targeted Therapy 期刊发表了一篇题为《Dual-AAV split prime editor corrects the mutation and phenotype in mice with inherited retinal degeneration》的研究论文。该研究以断裂蛋白质内含子和双AAV载体为基础，对先导编辑进行优化，并对先天性黑蒙症小鼠模型进行治疗，精确且高效修复了小鼠视网膜细胞的致病基因突变，恢复了RPE65蛋白的表达，挽救了视网膜和视觉功能。

在2022年12月14日，Molecular Therapy期刊发表了一篇题为《Ectopic clotting factor VIII expression and misfolding in hepatocytes as a cause for hepatocellular carcinoma》的研究论文。研究首次表明，肝细胞中的错误折叠的蛋白质在肝癌发生中起着关键作用。肝细胞中异位凝血因子Ⅷ的表达和错误折叠是导致肝细胞癌的原因之一，提示血友病A型的基因治疗可能会增加某些患者在多年治疗后患肝癌的风险。

在2022年12月2日，香港中文大学冯波团队在 Nature Communications 期刊发表了一篇题为《Low-dose AAV-CRISPR-mediated liver-specific knock-in restored hemostasis in neonatal hemophilia B mice with subtle antibody response》的研究论文。研究团队系统研究了AAV-CRISPR介导的体内NHEJ基因敲入，实现了有效且更低和更安全剂量的AAV剂量，在成年和新生小鼠血友病B型模型中实现了有效的人源F9基因敲入，恢复了凝血因子Ⅸ的表达，从而恢复了血友病B型小鼠的凝血功能。

在2022年12月19日，FDA生物制品评估和研究中心主任Peter Marks博士表示，FDA批准了一款腺病毒基因疗法用于治疗膀胱癌。这一批准为医疗保健专业人员提供了一种创新的治疗选择，用于对卡介苗治疗无反应的高风险非肌层浸润性膀胱癌患者。Adstiladrin疗法的安全性和有效性数据来自一项多中心临床试验，该试验涉及157例高危卡介苗无反应NMIBC患者。总体而言，51%的患者在接受Adstiladrin治疗后实现了完全缓解。